Что, если бы научить иммунную систему атаковать раковые клетки было бы так же просто, как научить ее бороться с Covid-19? Многие люди считают, что технология, лежащая в основе некоторых вакцин против Covid-19, информационная РНК, имеет большие перспективы для стимуляции иммунного ответа на рак.
Но использование информационной РНК, или мРНК, чтобы заставить иммунную систему провести длительную и агрессивную атаку на раковые клетки, оставляя при этом здоровые клетки в покое, оказалось серьезной проблемой.
Отделение Strand Therapeutics MIT пытается решить эту проблему с помощью усовершенствованного класса молекул мРНК, которые предназначены для определения типа клеток, с которыми они сталкиваются в организме, и экспрессии терапевтических белков только после того, как они проникли в больные клетки.
«Речь идет о поиске способов справиться с соотношением сигнал/шум, когда сигнал экспрессируется в ткани-мишени, а шум экспрессируется в нецелевой ткани», — объясняет генеральный директор Strand Джейкоб Бекрафт, доктор философии ’19. «Наша технология усиливает сигнал для экспрессии большего количества белков в течение более длительного времени, в то же время эффективно устраняя нецелевую экспрессию мРНК».
Strand собирается начать свое первое клиническое испытание в апреле, в ходе которого проверяется способность запатентованной самовоспроизводящейся молекулы мРНК выражать иммунные сигналы непосредственно из опухоли, побуждая иммунную систему атаковать и уничтожать опухолевые клетки напрямую. Его также тестируют как возможное улучшение существующих методов лечения ряда солидных опухолей.
Работая над коммерциализацией своих ранних инноваций, команда Стрэнда продолжает расширять возможности того, что она называет «программируемыми лекарствами», улучшая способность молекул мРНК чувствовать окружающую среду и генерировать мощные, целевые реакции там, где они больше всего нужны.
«Самовоспроизводящаяся мРНК была первой вещью, которую мы разработали, когда учились в Массачусетском технологическом институте и в первые пару лет в Стрэнде», — говорит Бекрафт. «Теперь мы также перешли к таким подходам, как кольцевые мРНК, которые позволяют каждой молекуле мРНК экспрессировать больше белка в течение длительного времени, возможно, в течение нескольких недель. И чем больше становятся наши наборы данных по конкретным типам клеток, тем лучше мы дифференцируем типы клеток, что делает эти молекулы настолько целенаправленными, что мы можем иметь более высокий уровень безопасности при более высоких дозах и создавать более сильные методы лечения».
Делаем мРНК умнее
Бекрафт впервые познакомился с Массачусетским технологическим институтом, будучи студентом Университета Иллинойса, когда он устроился на летнюю стажировку в лабораторию профессора Массачусетского технологического института Боба Лангера.
«Именно там я узнал, как лабораторные исследования могут быть использованы в дочерних компаниях», — вспоминает Бекрафт.
Этот опыт произвел на Бекрафта настолько сильное впечатление, что следующей осенью он вернулся в Массачусетский технологический институт, чтобы получить докторскую степень, где работал в Центре синтетической биологии под руководством профессора биоинженерии, электротехники и информатики Рона Вайса. За это время он сотрудничал с постдоком Тасуку Китада, чтобы создать генетические «переключатели», которые могли бы контролировать экспрессию белка в клетках.
Бекрафт и Китада поняли, что их исследования могут стать основой компании примерно в 2017 году, и начали проводить время в Трастовом центре Мартина по предпринимательству MIT. Они также получили поддержку от MIT Sandbox и в конечном итоге работали с Управлением по лицензированию технологий, чтобы утвердить раннюю интеллектуальную собственность Стрэнда.
«Мы начали с вопроса, где находится самая высокая неудовлетворенная потребность, которая также позволяет нам доказать тезис этой технологии? И где этот подход будет иметь терапевтическое значение, что является квантовым скачком вперед по сравнению с тем, что делают другие?» Бекрафт говорит. «Первое место, куда мы обратились, была онкология».
Люди десятилетиями работали над иммунотерапией рака, которая настраивает иммунную систему пациента против раковых клеток. Ученые в этой области разработали лекарства, которые дают замечательные результаты у пациентов с агрессивным раком на поздних стадиях. Но большинство методов иммунотерапии рака следующего поколения основаны на рекомбинантных (лабораторных) белках, которые трудно доставить к конкретным мишеням в организме и которые не остаются активными достаточно долго, чтобы последовательно создать устойчивый ответ.
Совсем недавно такие компании, как Moderna, среди основателей которой также есть выпускники Массачусетского технологического института, стали пионерами в использовании мРНК для создания белков в клетках. Но на сегодняшний день эти молекулы мРНК не способны менять поведение в зависимости от типа клеток, в которые они проникают, и не сохраняются в организме очень долго.
«Если вы пытаетесь задействовать иммунную систему с помощью опухолевой клетки, мРНК должна экспрессироваться из самой опухолевой клетки, и она должна экспрессироваться в течение длительного периода времени», — говорит Бекрафт. «Эти проблемы трудно преодолеть с помощью первого поколения технологий мРНК».
Компания Strand разработала так называемый первый в мире язык программирования мРНК, который позволяет компании указывать ткани, в которых ее мРНК экспрессируют белки.
«Мы создали базу данных, в которой говорится: «Вот все клетки, в которые может быть доставлена мРНК, и вот все их сигнатуры микроРНК», а затем мы используем вычислительные инструменты и машинное обучение для дифференциации клеток», — Бекрафт объясняет. «Например, мне нужно убедиться, что информационная РНК выключается, когда она находится в клетке печени, и мне нужно убедиться, что она включается, когда она находится в опухолевой клетке или Т-клетке».
Стрэнд также использует такие методы, как саморепликация мРНК, для создания более устойчивой экспрессии белка и иммунных реакций.
«Первые версии мРНК-терапии, такие как вакцины против Covid-19, просто повторяют, как работают естественные мРНК нашего организма», — объясняет Бекрафт. «Природные мРНК сохраняются несколько дней, а может и меньше, и экспрессируют один белок. У них нет контекстно-зависимых действий. Это означает, что куда бы ни была доставлена мРНК, она будет экспрессировать молекулу только в течение короткого периода времени. Это идеально подходит для вакцины, но это гораздо более ограничивает ситуацию, когда вы хотите создать белок, который фактически участвует в биологическом процессе, например, активирует иммунный ответ против опухоли, который может занять много дней или недель».
Технология с широким потенциалом
Первое клиническое исследование Стрэнда нацелено на солидные опухоли, такие как меланома и тройной негативный рак молочной железы. Компания также активно разрабатывает мРНК-терапию, которую можно будет использовать для лечения рака крови.
«Мы будем расширяться в новых областях, продолжая снижать риски, связанные с внедрением науки и созданием новых технологий», — говорит Бекрафт.
Стрэнд планирует сотрудничать с крупными фармацевтическими компаниями, а также с инвесторами для продолжения разработки лекарств. В дальнейшем основатели полагают, что будущие версии их мРНК-терапии можно будет использовать для лечения широкого спектра заболеваний.
«Наш тезис таков: усиленная экспрессия в специфических, запрограммированных клетках-мишенях в течение длительных периодов времени», — говорит Бекрафт. «Этот подход можно использовать для [immunotherapies like] CAR Т-клеточная терапия как при онкологических, так и при аутоиммунных заболеваниях. Существует также множество заболеваний, лечение которых требует специфической доставки и экспрессии белков в зависимости от типа клеток: от заболеваний почек до заболеваний печени. Мы можем представить, что для всего этого будут использоваться наши технологии».