Используя тип искусственного интеллекта, известный как глубокое обучение, исследователи Массачусетского технологического института обнаружили класс соединений, которые могут убить устойчивую к лекарствам бактерию, которая ежегодно становится причиной более 10 000 смертей в Соединенных Штатах.
В исследовании, опубликованном сегодня в Природаисследователи показали, что эти соединения могут уничтожать устойчивые к метициллину Золотистый стафилококк (MRSA), выращенный в лабораторной чашке и на двух мышиных моделях инфекции MRSA. Соединения также демонстрируют очень низкую токсичность в отношении клеток человека, что делает их особенно хорошими кандидатами на лекарства.
Ключевым нововведением нового исследования является то, что исследователи также смогли выяснить, какую информацию использовала модель глубокого обучения для прогнозирования эффективности антибиотиков. Эти знания могут помочь исследователям разработать дополнительные лекарства, которые могут работать даже лучше, чем те, которые определены моделью.
«Идея заключалась в том, что мы могли увидеть, чему научились модели, чтобы сделать прогнозы о том, что определенные молекулы могут стать хорошими антибиотиками. Наша работа обеспечивает основу, которая эффективна по времени, ресурсам и механистически проницательна с точки зрения химической структуры, чего у нас еще не было», — говорит Джеймс Коллинз, профессор медицинской инженерии и науки Термеера. в Институте медицинской инженерии и науки Массачусетского технологического института (IMES) и на факультете биологической инженерии.
Феликс Вонг, постдок в IMES и Институте Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, и Эрика Чжэн, бывшая аспирантка Гарвардской медицинской школы, которую консультировал Коллинз, являются ведущими авторами исследования, которое является частью проекта Antibiotics-AI. в Массачусетском технологическом институте. Миссия этого проекта, возглавляемого Коллинзом, состоит в том, чтобы в течение семи лет открыть новые классы антибиотиков против семи типов смертельных бактерий.
Объяснимые предсказания
MRSA, которым ежегодно заражаются более 80 000 человек в США, часто вызывает кожные инфекции или пневмонию. Тяжелые случаи могут привести к сепсису, потенциально смертельной инфекции кровотока.
За последние несколько лет Коллинз и его коллеги из клиники машинного обучения в здравоохранении им. Абдула Латифа Джамиля Массачусетского технологического института (Клиника Джамиля) начали использовать глубокое обучение, чтобы попытаться найти новые антибиотики. Их работа позволила получить потенциальные лекарства против Ацинетобактер Бауманнибактерия, которую часто можно встретить в больницах, и многие другие устойчивые к лекарствам бактерии.
Эти соединения были идентифицированы с использованием моделей глубокого обучения, которые могут научиться идентифицировать химические структуры, связанные с антимикробной активностью. Затем эти модели анализируют миллионы других соединений и прогнозируют, какие из них могут обладать сильной антимикробной активностью.
Эти типы поиска оказались плодотворными, но одним из ограничений этого подхода является то, что модели представляют собой «черные ящики», а это означает, что невозможно узнать, на каких характеристиках модель основывает свои прогнозы. Если бы ученые знали, как модели делают свои прогнозы, им было бы легче идентифицировать или разработать дополнительные антибиотики.
«В этом исследовании мы намеревались открыть черный ящик», — говорит Вонг. «Эти модели состоят из очень большого количества вычислений, имитирующих нейронные связи, и никто на самом деле не знает, что происходит под капотом».
Во-первых, исследователи обучили модель глубокого обучения, используя существенно расширенные наборы данных. Они получили эти обучающие данные, протестировав около 39 000 соединений на антибиотическую активность против MRSA, а затем ввели эти данные, а также информацию о химической структуре соединений в модель.
«Вы можете представить практически любую молекулу как химическую структуру, а также указать модели, является ли эта химическая структура антибактериальной или нет», — говорит Вонг. «Модель обучена на многих подобных примерах. Если затем вы дадите ему какую-нибудь новую молекулу, новое расположение атомов и связей, он может сказать вам, с какой вероятностью это соединение будет антибактериальным».
Чтобы выяснить, как модель делает свои прогнозы, исследователи адаптировали алгоритм, известный как поиск по дереву Монте-Карло, который использовался, чтобы помочь сделать другие модели глубокого обучения, такие как AlphaGo, более объяснимыми. Этот алгоритм поиска позволяет модели генерировать не только оценку антимикробной активности каждой молекулы, но и прогнозировать, какие субструктуры молекулы, вероятно, отвечают за эту активность.
Мощная активность
Чтобы еще больше сузить круг потенциальных лекарств, исследователи обучили три дополнительные модели глубокого обучения, чтобы предсказать, токсичны ли соединения для трех различных типов клеток человека. Объединив эту информацию с прогнозами об антимикробной активности, исследователи обнаружили соединения, которые могут убивать микробы, оказывая при этом минимальное неблагоприятное воздействие на организм человека.
Используя эту коллекцию моделей, исследователи проверили около 12 миллионов соединений, все из которых коммерчески доступны. Из этой коллекции модели идентифицировали соединения пяти различных классов на основе химических субструктур внутри молекул, которые, как предполагалось, были активны против MRSA.
Исследователи приобрели около 280 соединений и протестировали их против MRSA, выращенного в лабораторной чашке, что позволило им идентифицировать два из одного и того же класса, которые оказались очень многообещающими кандидатами на антибиотики. В тестах на двух моделях мышей: одной с кожной инфекцией MRSA и одной с системной инфекцией MRSA, каждое из этих соединений уменьшало популяцию MRSA в 10 раз.
Эксперименты показали, что эти соединения, по-видимому, убивают бактерии, нарушая их способность поддерживать электрохимический градиент на клеточных мембранах. Этот градиент необходим для многих важных функций клеток, включая способность производить АТФ (молекулы, которые клетки используют для хранения энергии). Кандидат на антибиотик, обнаруженный лабораторией Коллинза в 2020 году, галицин, похоже, действует по аналогичному механизму, но специфичен для грамотрицательных бактерий (бактерий с тонкими клеточными стенками). MRSA — грамположительная бактерия с более толстыми клеточными стенками.
«У нас есть довольно убедительные доказательства того, что этот новый структурный класс активен против грамположительных патогенов, избирательно рассеивая движущую силу протонов в бактериях», — говорит Вонг. «Молекулы избирательно атакуют мембраны бактериальных клеток, не нанося существенного ущерба клеточным мембранам человека. Наш существенно расширенный подход глубокого обучения позволил нам предсказать этот новый структурный класс антибиотиков и сделать вывод, что он не токсичен для клеток человека».
Исследователи поделились своими выводами с Phare Bio, некоммерческой организацией, основанной Коллинзом и другими в рамках проекта «Антибиотики-ИИ». Теперь некоммерческая организация планирует провести более детальный анализ химических свойств и потенциального клинического использования этих соединений. Тем временем лаборатория Коллинза работает над разработкой дополнительных кандидатов на лекарства на основе результатов нового исследования, а также использует модели для поиска соединений, которые могут убивать другие типы бактерий.
«Мы уже используем аналогичные подходы, основанные на химических субструктурах, для создания соединений de novo, и, конечно, мы можем легко применить этот подход «из коробки» для открытия новых классов антибиотиков против различных патогенов», — говорит Вонг.
Помимо Массачусетского технологического института, Гарварда и Института Броуда, в работе над статьей участвуют компания Integrated Biosciences, Inc., Институт биологической инженерии Висса и Институт исследований полимеров Лейбница в Дрездене, Германия. Исследование финансировалось Фондом Джеймса С. Макдоннелла, Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США, Швейцарским национальным научным фондом, Программой стипендий Бантинга, Фондом Фольксвагена, Агентством по уменьшению оборонной угрозы, Национальными институтами здравоохранения США, и Институт Броуда. Проект «Антибиотики-ИИ» финансируется проектом Audacious, лабораторией гриппа, Фондом морского винограда, Фондом Висса и анонимным донором.