Хотя любые два генома человека идентичны примерно на 99,9 процента, генетическая изменчивость в оставшихся 0,1 процента играет важную роль в формировании человеческого разнообразия, включая риск развития у человека определенных заболеваний.
Измерение совокупного эффекта этих небольших генетических различий может дать оценку генетического риска конкретного заболевания у человека или вероятности наличия у него определенного признака. Однако большинство моделей, используемых для создания этих «полигенных показателей», основаны на исследованиях, проведенных на людях европейского происхождения, и не позволяют точно оценить риск для людей неевропейского происхождения или людей, чьи геномы содержат смесь унаследованных хромосомных областей. из ранее изолированных популяций, также известных как смешанное происхождение.
Стремясь сделать эти генетические оценки более инклюзивными, исследователи Массачусетского технологического института создали новую модель, которая учитывает генетическую информацию от людей с более широким разнообразием генетического происхождения по всему миру. Используя эту модель, они показали, что могут повысить точность генетических прогнозов для различных признаков, особенно для людей из популяций, которые традиционно недостаточно представлены в генетических исследованиях.
«Для людей африканского происхождения наша модель оказалась в среднем примерно на 60 процентов точнее», — говорит Манолис Келлис, профессор информатики в Лаборатории компьютерных наук и искусственного интеллекта Массачусетского технологического института (CSAIL) и член Института Броуда Массачусетского технологического института. и Гарвард. «Для людей со смешанным генетическим прошлым, которые были исключены из большинства предыдущих моделей, точность нашей модели увеличилась в среднем примерно на 18 процентов».
Исследователи надеются, что их более инклюзивный подход к моделированию может помочь улучшить показатели здоровья более широкого круга людей и способствовать справедливости в отношении здоровья за счет более широкого распространения преимуществ геномного секвенирования по всему миру.
«То, что мы сделали, — это создали метод, который позволяет вам быть гораздо более точным в отношении людей со смешанным происхождением и разным происхождением, а также гарантировать, что результаты и преимущества исследований в области генетики человека одинаково распределяются между всеми», — говорит постдок Массачусетского технологического института Йосуке Танигава, ведущий и со-корреспондент статьи, которая сегодня опубликована в открытом доступе на Американский журнал генетики человека. Исследователи сделали все свои данные общедоступными для использования более широким научным сообществом.
Более инклюзивные модели
Работа основана на проекте «Геном человека», в ходе которого были картированы все гены, обнаруженные в геноме человека, а также на последующих крупномасштабных когортных исследованиях того, как генетические варианты в геноме человека связаны с риском заболеваний и другими различиями между людьми. .
Эти исследования показали, что эффект любого отдельного генетического варианта сам по себе обычно очень мал. Вместе эти небольшие эффекты складываются и влияют на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний или диабета, инсульта или диагноза психических расстройств, таких как шизофрения.
«У нас есть сотни тысяч генетических вариантов, связанных со сложными признаками, каждый из которых по отдельности оказывает слабое влияние, но вместе они начинают предсказывать предрасположенность к заболеваниям», — говорит Келлис.
Однако в большинстве этих полногеномных исследований ассоциаций участвовало небольшое количество людей неевропейского происхождения, поэтому основанные на них модели полигенного риска плохо переносятся на неевропейское население. Люди из разных географических регионов могут иметь разные модели генетических вариаций, определяемые стохастическим дрейфом, историей популяции и факторами окружающей среды — например, у людей африканского происхождения генетические варианты, защищающие от малярии, встречаются чаще, чем в других популяциях. Эти варианты также влияют на другие характеристики иммунной системы, такие как количество нейтрофилов, типа иммунных клеток. Эта вариация не будет хорошо отражена в модели, основанной только на генетическом анализе людей европейского происхождения.
«Если вы человек африканского, латиноамериканского или азиатского происхождения, то в настоящее время система не учитывает вас», — говорит Келлис. «Это неравенство в использовании генетической информации для прогнозирования риска пациентов может привести к ненужному бремени, ненужным смертям и ненужному отсутствию профилактики, и именно здесь начинается наша работа».
Некоторые исследователи начали пытаться устранить эти различия, создавая отдельные модели для людей европейского, африканского или азиатского происхождения. Эти новые подходы относят людей к различным группам генетического происхождения, объединяют данные для создания сводки ассоциаций и создают модели генетического прогнозирования. Однако эти подходы по-прежнему недостаточно хорошо отражают людей со смешанным генетическим происхождением.
«Наш подход основан на предыдущей работе и не требует от исследователей относить людей или локальные геномные сегменты людей к заранее определенным группам генетического происхождения», — говорит Танигава. «Вместо этого мы разрабатываем единую модель для всех, напрямую работая с людьми на протяжении всего континуума их генетического происхождения».
При создании новой модели команда Массачусетского технологического института использовала вычислительные и статистические методы, которые позволили им изучить уникальный генетический профиль каждого человека вместо того, чтобы группировать людей по популяциям. Этот методологический прогресс позволил исследователям включить людей смешанного происхождения, которые составляли почти 10 процентов набора данных Британского биобанка, использованного для этого исследования, и в настоящее время составляют примерно одного из семи новорожденных в Соединенных Штатах.
«Поскольку мы работаем на индивидуальном уровне, нет необходимости вычислять сводные данные для разных групп населения», — говорит Келлис. «Таким образом, нам не нужно было исключать людей смешанного происхождения, увеличивая нашу мощь за счет включения большего количества людей и представления вклада всех популяций в нашу объединенную модель».
Лучшие прогнозы
Для создания новой модели исследователи использовали генетические данные более чем 280 000 человек, собранные UK Biobank, крупномасштабной биомедицинской базой данных и исследовательским ресурсом, содержащим обезличенную информацию о генетике, образе жизни и здоровье полумиллиона участников из Великобритании. . Используя другую группу из примерно 81 000 человек из Британского биобанка, исследователи оценили свою модель по 60 признакам, включая черты, связанные с размером и формой тела, такие как рост и индекс массы тела, а также черты крови, такие как белый цвет тела. количество клеток крови и количество эритроцитов, которые также имеют генетическую основу.
Исследователи обнаружили, что по сравнению с моделями, обученными только на людях европейского происхождения, прогнозы их модели более точны для всех групп генетического происхождения. Самый заметный прирост был у людей африканского происхождения, которые показали среднее улучшение на 61 процент, хотя они составляли лишь около 1,5 процента образцов в Биобанке Великобритании. Исследователи также отметили улучшение на 11 процентов у людей южноазиатского происхождения и на 5 процентов у белых британцев. Прогнозы для людей смешанного происхождения улучшились примерно на 18 процентов.
«Когда вы объединяете всех людей в обучающем наборе, каждый на равных вносит свой вклад в обучение моделированию полигенных показателей», — говорит Танигава. «В сочетании с все более инклюзивными усилиями по сбору данных наш метод может помочь использовать эти усилия для повышения точности прогнозов для всех».
Команда Массачусетского технологического института надеется, что ее подход в конечном итоге можно будет использовать в тестах индивидуального риска развития различных заболеваний. Такие тесты можно объединить с традиционными факторами риска и использовать, чтобы помочь врачам диагностировать заболевания или помочь людям контролировать риск возникновения определенных заболеваний до их развития.
«Наша работа подчеркивает силу усилий по разнообразию, равенству и инклюзивности в контексте исследований в области геномики», — говорит Танигава.
Теперь исследователи надеются добавить в свою модель еще больше данных, включая данные из США, и применить их к дополнительным признакам, которые они не анализировали в этом исследовании.
«Это только начало», — говорит Келлис. «Нам не терпится увидеть, как больше людей присоединятся к нашим усилиям по продвижению инклюзивных исследований в области генетики человека».
Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения.