Стратегия клеточного перепрограммирования предполагает использование целевых генетических вмешательств для перевода клетки в новое состояние. Этот метод имеет большие перспективы, например, в иммунотерапии, где исследователи смогут перепрограммировать Т-клетки пациента, чтобы они стали более мощными убийцами рака. Когда-нибудь этот подход также может помочь определить жизненно важные методы лечения рака или регенеративную терапию, восстанавливающую поврежденные болезнью органы.
Но в человеческом организме около 20 000 генов, и генетическое нарушение может быть связано с комбинацией генов или с любым из более чем 1000 транскрипционных факторов, которые регулируют эти гены. Поскольку пространство поиска огромно, а генетические эксперименты дорогостоящи, учёным часто сложно найти идеальное возмущение для своего конкретного применения.
Исследователи из Массачусетского технологического института и Гарвардского университета разработали новый вычислительный подход, который может эффективно выявлять оптимальные генетические возмущения на основе гораздо меньшего количества экспериментов, чем традиционные методы.
Их алгоритмический метод использует причинно-следственную связь между факторами в сложной системе, такой как регуляция генома, чтобы определить приоритетность наилучшего вмешательства в каждом раунде последовательных экспериментов.
Исследователи провели строгий теоретический анализ, чтобы определить, что их метод действительно определяет оптимальные вмешательства. Имея эту теоретическую основу, они применили алгоритмы к реальным биологическим данным, предназначенным для имитации эксперимента по перепрограммированию клеток. Их алгоритмы были наиболее эффективными и действенными.
«Слишком часто крупномасштабные эксперименты планируются эмпирически. Тщательная причинно-следственная структура для последовательных экспериментов может позволить определить оптимальные вмешательства с меньшим количеством испытаний, тем самым снижая затраты на эксперименты», — говорит со-старший автор Кэролайн Улер, профессор кафедры электротехники и компьютерных наук (EECS), которая также является содиректором. из Центра Эрика и Венди Шмидтов в Институте Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, а также научный сотрудник Лаборатории систем информации и принятия решений (LIDS) Массачусетского технологического института и Института данных, систем и общества (IDSS).
Присоединяюсь к Улеру в статье, которая выходит сегодня в Природа Машинный интеллект— ведущий автор Цзяци Чжан, аспирант и научный сотрудник Центра Эрика и Венди Шмидт; состарший автор Темистоклис П. Сапсис, профессор машиностроения и океанотехники Массачусетского технологического института и член IDSS; и другие в Гарварде и Массачусетском технологическом институте.
Активное изучение
Когда ученые пытаются разработать эффективное вмешательство в сложную систему, например, при клеточном перепрограммировании, они часто проводят эксперименты последовательно. Такие настройки идеально подходят для использования подхода машинного обучения, называемого активным обучением. Образцы данных собираются и используются для изучения модели системы, которая включает в себя собранные на данный момент знания. На основе этой модели создается функция сбора данных — уравнение, которое оценивает все потенциальные вмешательства и выбирает лучшее из них для тестирования в следующем испытании.
Этот процесс повторяется до тех пор, пока не будет определено оптимальное вмешательство (или пока не закончатся ресурсы для финансирования последующих экспериментов).
«Хотя существует несколько общих функций сбора данных для последовательного планирования экспериментов, они неэффективны для задач такой сложности, что приводит к очень медленной сходимости», — объясняет Сапсис.
Функции приобретения обычно учитывают корреляцию между факторами, например, какие гены совместно экспрессируются. Но сосредоточение внимания только на корреляции игнорирует регуляторные отношения или причинную структуру системы. Например, генетическое вмешательство может повлиять только на экспрессию нижестоящих генов, но подход, основанный на корреляции, не сможет различить гены, находящиеся выше или ниже по ходу транскрипции.
«Вы можете извлечь некоторые из этих причинно-следственных знаний из данных и использовать их для более эффективной разработки мер вмешательства», — объясняет Чжан.
Исследователи Массачусетского технологического института и Гарварда использовали эту основную причинную структуру в своей методике. Во-первых, они тщательно построили алгоритм, чтобы он мог изучать только те модели системы, которые учитывают причинно-следственные связи.
Затем исследователи разработали функцию сбора данных, которая автоматически оценивает вмешательства, используя информацию об этих причинно-следственных связях. Они создали эту функцию таким образом, чтобы она отдавала приоритет наиболее информативным вмешательствам, то есть тем вмешательствам, которые с наибольшей вероятностью приведут к оптимальному вмешательству в последующих экспериментах.
«Рассматривая причинно-следственные модели вместо моделей, основанных на корреляции, мы уже можем исключить определенные вмешательства. Затем, всякий раз, когда вы получаете новые данные, вы можете изучить более точную причинно-следственную модель и тем самым еще больше сократить пространство для вмешательства», — объясняет Улер.
Это меньшее пространство поиска в сочетании с особым вниманием функции сбора данных к наиболее информативным вмешательствам делает их подход таким эффективным.
Исследователи еще больше усовершенствовали свою функцию сбора данных, используя метод, известный как взвешивание выходных данных, вдохновленный изучением экстремальных событий в сложных системах. Этот метод тщательно выделяет вмешательства, которые, вероятно, будут ближе к оптимальному вмешательству.
«По сути, мы рассматриваем оптимальное вмешательство как «экстремальное событие» в пространстве всех возможных субоптимальных вмешательств и используем некоторые идеи, которые мы разработали для решения этих проблем», — говорит Сапсис.
Повышенная эффективность
Они протестировали свои алгоритмы, используя реальные биологические данные в моделируемом эксперименте по перепрограммированию клеток. Для этого теста они искали генетическое возмущение, которое привело бы к желаемому сдвигу в средней экспрессии генов. Их функции сбора данных неизменно выявляли более эффективные вмешательства, чем базовые методы, на каждом этапе многоэтапного эксперимента.
«Если вы прекратите эксперимент на каком-либо этапе, наш все равно будет более эффективным, чем базовые уровни. Это означает, что вы сможете проводить меньше экспериментов и получать такие же или лучшие результаты», — говорит Чжан.
В настоящее время исследователи работают с экспериментаторами над применением своей техники для клеточного перепрограммирования в лаборатории.
Их подход также может быть применен к проблемам за пределами геномики, таким как определение оптимальных цен на потребительские товары или обеспечение оптимального управления с обратной связью в приложениях гидромеханики.
В будущем они планируют усовершенствовать свою технику оптимизации, выйдя за рамки тех, которые стремятся достичь желаемого среднего значения. Кроме того, их метод предполагает, что ученые уже понимают причинно-следственные связи в своей системе, но будущая работа также может изучить, как использовать ИИ для изучения этой информации.
Эта работа частично финансировалась Управлением военно-морских исследований, Лабораторией ИИ Watson MIT-IBM, J-клиникой MIT по машинному обучению и здоровью, Центром Эрика и Венди Шмидтов в Институте Броуда, премией Саймонса для исследователей, Управление научных исследований ВВС и стипендия для выпускников Национального научного фонда.